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NUEVAS DIANAS TERAPÉUTICAS EN EL TRATAMIENTO DEL DOLOR
Entrevista
Carlos Goicoechea. Catedrático de Farmacología. Director / Ciencias Básicas de la Salud. Universidad Rey Juan Carlos.
En el conocimiento de los mecanismos fisiológicos que desencadenan y mantienen el dolor hemos avanzado mucho y muy deprisa. Ahora estamos intentando consolidar la investigación de estos años atrás, tratando discriminar cuáles de esos mecanismos que aparecen en situaciones de dolor son generales o cuáles son mecanismos específicos.
En la práctica clínica los médicos suelen ver: un dolor neuropático o un dolor inflamatorio. Lo caracterizan, lo categorizan y la parte de la fisiología les “importa un poco menos” y está bien que sea así.
Lo que estamos viendo en la búsqueda de mecanismos, es que existe entre ellos demasiada similitud. Los cambios en la fisiología nociceptiva que producen un dolor neuropático o un dolor inflamatorio son muy importantes al principio, pero en cuanto el dolor se cronifica empiezan a aparecer mecanismos muy similares. Por ello nos estamos dando cuenta que lo más importante, para poder ser preciso y selectivo es hacer esos abordajes farmacológicos en las fases iniciales del dolor.
A continuación hablaremos del papel futuro de la medicina personalizada, la inmunoterapia y de las nuevas dianas terapéuticas como: los receptores TPRV, los canales del sodio y potasio, los microRNAs los receptores cannabinoides y el cannabidiol, las células gliales y los canales HCN así como una visión global a medio y largo plazo de los nuevos avances que podemos esperar en el tratamiento del dolor.
Las 10 publicaciones más importantes en dolor de 2020: de los genes al comportamiento y vuelta
Una serie de webinars de 30 minutos patrocinados por Grünenthal, trata de resolver la falta de información actualizada sobre dolor en tiempos de pandemia. En este primer número, se han destacado los siguientes artículos:
Dolor crónico y Covid-19: ¿un efecto aún desconocido de la pandemia?
Hay una relación directa entre el dolor crónico y la pandemia de Covid-19, en pacientes afectados por la infección y en otras personas debido al aislamiento como se muestra en un artículo publicado en BJA1.
Los pacientes Covid-19 tratados con opioides pueden sufrir hipoxia debido a una depresión respiratoria. Mientras que el efecto inmunosupresor de algunos opioides puede aumentar la probabilidad de infección en los adictos. En el lado positivo, su uso en pacientes ingresados en UCI permite controlar mejor su proceso respiratorio y su ventilación.
En los pacientes de dolor crónico el aislamiento puede causar depresión y ansiedad (con frecuencia, debida a su miedo a contraer la enfermedad en sus contactos con otras personas, incluso su médico de AP) y por consiguiente, agravar su dolor crónico.
La estancia en la UCI aumenta la probabilidad de padecer dolor crónico, como muestra una interesante revisión publicada en BJA2: a los 3 meses de abandonar la UCI, el 77% de los pacientes aún siente dolor, y a los 24 meses el 36%. Las causas son: edad avanzada, la estancia prolongada en la UCI, mayores tiempos de ventilación, gravedad de la enfermedad, fallo orgánico y el uso del ventilador. Debido a esto, en los próximos años habrá un número mayor de casos de dolor crónico.
Mecanismos de dolor del parto: ¿un nuevo objetivo de terapia?
El dolor de las contracciones durante el parto es más severo en humanos que en el resto de los mamíferos debido al tamaño del cerebro.
Lee Mc, menciona en una interesante publicación en CellPress3 donde estudian a mujeres sanas que, aún sintiendo dolor durante el parto, no solicitan analgésicos. Estas mujeres, con pruebas psicométricas y sensoriales normales, mostraban un umbral alto para el dolor por presión. Sus neuronas, que transmiten el dolor desde el útero al cerebro, estaban hiposensibilizadas debido a una mutación en un gen relacionado con los canales de potasio, teniendo partos menos dolorosos. El estudio de este gen podría ayudar a resolver el dolor durante el parto, incluso podría estar relacionado con el dolor menstrual.
Cannabinoides para el dolor por endometriosis.
Un 10% de mujeres en edad fértil está afectada por la endometriosis, enfermedad inflamatoria crónica causada por el crecimiento extrauterino del endometrio que produce dolor crónico e infertilidad4.
En un estudio publicado en eLIFE4, los autores tratan con cannabinoides (componente CDB CB2 del THC, del que se ha demostrado su potencial analgésico) ratones hembra en las que se ha inducido quirúrgicamente endometriosis, lo que también produjo comorbilidades como ansiedad, pérdida de memoria, etc. Los autores observaron que el cannabis redujo el dolor y además mejoró la evolución de la endormetriosis y sus comorbilidades cognitivas.
Mecanismo molecular de la transición de dolor agudo a crónico.
En un interesantísimo artículo publicado en Science5 , se analiza el papel imprescindible de la proteína importin alfa 3 en la transición del dolor agudo a dolor neuropático crónico.
En el artículo estudia la transformación de dolor agudo en crónico en ratones en los que se ha inhibido la proteína importin alfa 3, o bien mediante el uso de modelos animales sin esta proteína, o bien mediante el uso de inhibidores químicos. En ambos casos, se induce hiperalgesia en el nervio ciático y se observa que los ratones con importin alfa 3 inhibida, tienen mayor tolerancia al dolor neuropático y una transición más lenta a dolor crónico. Estos hallazgos sugieren la necesidad de profundizar en el estudio de este mecanismo de transición de dolor agudo a crónico en humanos.
¿Cuál es la ventaja evolutiva del dolor crónico?
La respuesta aparece en un artículo publicado en ScienceDirect6 y se centra en explicar por qué hemos desarrollado la capacidad de padecer dolor crónico.
Los autores comparan dos grupos de ratones, con dolor crónico y sin él, que se enfrentan a un laberinto corto y otro largo, ambos con alimento como recompensa. El laberinto corto está impregnado de olor de predadores. Observan que los ratones con dolor crónico prefieren el laberinto largo, y sugieren que se debe a un estado de hipervigilancia desarrollado a la vez que el dolor crónico. El estado de hipervigilancia podría asimilarse a la ansiedad en humanos, y esta podría estar asociada al desarrollo de dolor crónico.
El alivio del dolor de los anestésicos generales surge de la amígdala
En un estudio publicado en Nature Neuroscience, los autores intentan explicar cómo la anestesia es capaz de reducir el dolor7 además de inducir la relajación y un estado de inconsciencia.
La respuesta parece estar en la amígdala, donde se encuentran un grupo de neuronas que expresan un opioide endógeno y que irradian a amplias áreas del cerebro relacionadas con el alivio del dolor. Estas neuronas parecen estimularse con cualquier tipo de anestésico, lo que se traduce en un alivio del dolor, pero no en inducción del sueño. Por otro lado, si se bloquean estas neuronas, la ketamina no induce alivio del dolor, lo que sugiere un mecanismo nuevo para el efecto analgésico de la ketamina.
La ketamina para el dolor neuropático: ¿un tigre que no muerde?
Un artículo publicado en Anesthesiology8 intenta estudiar el uso (fuera de indicación) de la ketamina en el alivio del dolor neuropático.
En el estudio se trata a 20 pacientes con dolor neuropático de diversos orígenes con una dosis única de ketamina (0.5mg/kg). Los resultados fueron decepcionantes, pues la ketamina no produjo alivió del dolor a las 5 semanas (objetivo primario). Estos hallazgos vienen a confirmar el poco valor de la ketamina en dolor neuropático, publicado ampliamente en la literatura. Sólo dosis repetidas o la infusión continua de ketamina han demostrado tener efecto analgésico en dolor neuropático.
Estrés, resiliencia y dolor neuropático inducido por quimioterapia.
Un interesante artículo publicado en Pain9 utiliza un modelo animal (ratas) para demostrar que la relación entre dolor neuropático, estrés y quimioterapia es muy diferente en los dos sexos.
El modelo demostró que el sistema de receptores adrenérgico es más importante en hembras, mientras que el sistema de receptores de glucocorticoides es más importante en machos. También demostró que la resiliencia ante el estrés, y por tanto al dolor neuropático se presentó sólo en machos, pero no en hembra. El estudio demuestra la que la activación por estrés del sistema neuroendocrino en el dolor neuropático periférico inducido por quimioterapia es dependiente del sexo.
Sueño y dolor crónico
También en la revista Pain, se publica un muy interesante estudio que relaciona el sueño y el dolor crónico, para ello utilizan machine learning (una forma de Inteligencia Artificial) para identificar factores que influyen en el desarrollo de dolor crónico10.
Analizan el fenotipo del dolor de 300 pacientes de dolor crónico y, usando machine learning para discriminar varios factores de riesgo, concluyen que los problemas de sueño son un factor clave en el desarrollo del dolor crónico. Para los autores, tratar los problemas de sueño de los pacientes de dolor crónico debería ser prioritario para reducir el dolor. El estudio confirma otras publicaciones en las que se establecen los problemas de sueño como un factor clave en el desarrollo de dolor crónico.
Opioides
Los opioides exógenos y los endógenos afectan a subpoblaciones neuronales distintas del sistema opioide, tal y como muestra un interesante estudio publicado en la revista eLIFE11.
El trabajo, realizado en una población de ratones con dolor inflamatorio, muestra que la analgesia inducida por los opioides exógenos es mediada por los MOR (receptores mu opioides) en las neuronas glutamatérgicas, pero no en las GABAérgicas (lo contrario que la inducida por los opioides endógenos). Estas conclusiones son importantes, ya que ayudarán a desarrollar opioides que imiten a los endógenos, que actuarán sinégicamente con los naturales aumentando la eficacia analgésica y reduciendo los efectos adversos del tratamiento.
COVID-19 Y MIGRAÑA
Cefalea y migraña en la pandemia por SARS-COV-2
Artículo
En diciembre de 2019 tuvimos noticia de las primeras infecciones en humanos del SARS-COV-2 en China. El 11 de marzo de 2020 la OMS consideró que la epidemia originada por este virus había alcanzado dimensiones de pandemia, causando una abrumadora crisis sanitaria a nivel mundial1.
En el 75-80% de los casos, el curso clínico de la infección es leve, mostrando sólo unos ligeros síntomas respiratorios2. Sin embargo, algunos pacientes que presentan unos síntomas iniciales leves, evolucionan a una forma grave, incluso fatal, de la enfermedad2.
En una serie de 138 casos confirmados de neumonía por SARS-COV-2 hospitalizados en Wuhan, el 99% presentó fiebre, fatiga el 70%, tos seca apareció en el 56% de los casos, mientras que anorexia, mialgia y disnea se presentaron en un 40%, 35% y 31% de los pacientes, respectivamente3.
Además, aumenta el número de casos en que se describen complicaciones en el sistema nervioso, tanto periférico como central, siendo las más frecuentes mialgias, mareos, disgeusia, anosmia y cefalea3–5. Una de las rutas potenciales por las que el virus invade el SNC es mediante la invasión de los nervios craneales, a través de la ruta del nervio olfativo4.
La cefalea, por su parte, es uno de los síntomas neurológicos más comunes en la infección por SARS-COV-2, con una prevalencia que en España se ha establecido en el 14,1%5. En un estudio con 214 pacientes hospitalizados por SARS-COV-2 que reportaron una variedad de manifestaciones neurológicas, un 10,3% de ellos comunicaron cefaleas leves o moderadas, mientras que el 17% refirió cefaleas severas3. La manifestación clínica de la cefalea se muestra en un estudio transversal con 112 profesionales sanitarios con diagnóstico confirmado de Covid-19 y cefalea, la mayoría de ellos (80,4%) la describió como una presión, mientras que el 10,7% la describió como pinchazos y el 7,1% como un dolor pulsatil3.
En una revisión de 14 estudios con 2863 pacientes con Covid-19 se muestra que, desde la aparición de la infección por SARS-COV-2, la aparición de cefalea incidental se asocia con un riesgo 5 veces superior de ser diagnosticado de Covid-192. La cefalea en personas que habitualmente no la padecen debería despertar la preocupación sobre una posible infección por SARS-COV-22.
En general, los dolores de cabeza por SARS-COV-2 son muy frecuentes, habitualmente se presentan al inicio de los síntomas, suelen ser bilaterales, de intensidad moderada o severa, palpitantes6 y con características migrañosas6,7 lo que indicaría una activación del sistema trigéminovascular por inflamación debida a la implicación directa del SARS-COV-2, una hipótesis apoyada por la anosmia concomitante7.
En cuanto al manejo de este dolor, cuando el fenotipo es migrañoso, podrían considerarse los triptanes (agonistas de los receptores 5-HT1B/1D), el lasmiditan (agonista del receptor 5-HT1F) y los gepantes (antagonistas de los receptores regulados por el gen del péptido de calcitonina), siempre que no estén contraindicados por las comorbilidades del paciente3.
Por otro lado, la literatura indica que la cefalea asociada a la infección por SARS-COV-2 es un síntoma frecuente pero predictivo de una duración más corta de la enfermedad7, aunque un número relevante de pacientes sin historia previa de cefaleas presentan una cefalea persistente incluso más de 6 meses después de que se hayan resuelto otros síntomas de Covid-197.
Por otra parte, para los pacientes con migraña y cefalea crónicas, la pandemia y los confinamientos ampliamente decretados por los países afectados, ha tenido amplio impacto, dado que la migraña puede empeorar en situaciones de estrés8. Los factores de riesgo más relevantes identificados son la alteración de los hábitos de sueño y de alimentación, la aparición de síntomas de depresión y ansiedad, el trabajo durante la pandemia, el incumplimiento de los tratamientos y la falta de comunicación con el neurólogo1.
Los pacientes intentan el autocuidado haciendo un uso excesivo de los analgésicos o intentando remedios de la medicina tradicional. Alrededor del 10% de los pacientes se han convertido en crónicos durante la pandemia1.
La cefalea tensional y la migraña son la segunda y tercera enfermedad más prevalentes en el mundo9, pero la emergencia generada por el SARS-COV-2 ha reducido la atención dedicada al resto de enfermedades9. En estas circunstancias la telemedicina proporciona una importante oportunidad para continuar los cuidados de la población vulnerable, reduciendo la carga presencial en hospitales y centros de salud, y el riesgo de infección para pacientes y profesionales sanitarios8.
2021 AÑO MUNDIAL DEL DOLOR DE ESPALDA
Artículo
La IASP (International Association for the Study of Pain) ha proclamado este 2021 como el Año Mundial del Dolor de Espalda. El dolor de espalda nombrado genéricamente comprende el dolor lumbar y el dolor cervical, ambos en un alto porcentaje de carácter crónico. Estos tipos de dolor se encuentran entre las razones más frecuentes de consulta médica. Por nuestra condición de bípedos, el dolor se manifiesta como consecuencia de problemas del sistema musculoesquelético, en especial de la columna vertebral, incluidas las estructuras óseas (vértebras), los discos y los músculos y ligamentos que las mantienen unidas.
Se estima que el 80% de la población mundial sufre en algún momento de su vida dolor lumbar. El motivo por el que se presenta se puede o no atribuir a una lesión específica cronificándose en el 5-10% de los casos y pudiendo dar lugar a una incapacidad crónica que produce un gasto del 75% de los recursos totales dedicados a la patología lumbar.
En España y según el Estudio EPISER1, la prevalencia de la lumbalgia puntual en la población adulta (mayor de 20 años) es del 14,8%. Durante un período de 6 meses la probabilidad de padecer al menos un episodio de lumbalgia en España es del 44,8%.
- La prevalencia estimada de personas con lumbalgia crónica entre los adultos españoles es del 7,7%.• Por sexos, la prevalencia es mayor en mujeres (el 17,8% [14,9-20,8]) que en hombres (11,3% [8,5-14,2]), siendo la diferencia estadísticamente significativa (p < 0,001).
- Por edades, la lumbalgia aumenta hasta la franja de edad comprendida entre los 60 - 69 años.
- Por actividad/residencia, aparecieron más casos de lumbalgia puntual en el medio rural (17,3%) que en el medio urbano (13,9%), con una diferencia estadísticamente significativa (p = 0,046).
- La lumbalgia puntual es frecuente en jubilados (20,1%), y sobre todo es muy prevalente en la población con incapacidad laboral temporal (53,3%) y permanente (40,3%). No es frecuente entre trabajadores activos (11%) ni en estudiantes.
En relación con la práctica clínica, los profesionales de la salud más consultados por lumbalgia fueron los generalistas (37,3%) y los traumatólogos (20,2%), y hasta un 4,3% precisó asistencia en urgencias. Los reumatólogos, rehabilitadores y neurocirujanos, fueron consultados en un 4% de los casos.
El objetivo de este año 2021, es llamar la atención del profesional sanitario y del paciente para alcanzar un adecuado tratamiento multidisciplinar del dolor de espalda en todas sus variantes para alcanzar un alto grado de alivio, funcionalidad y calidad de vida para el paciente.
DOLOR Y DEPRESIÓN
Artículo
El dolor y la depresión son patologías altamente prevalentes que ocupan un muy alto porcentaje de las consultas médicas diarias. Los españoles son los europeos que en mayor medida padecen depresión causada por dolor crónico, con un 29% de los casos1.
Tanto el dolor como la depresión son trastornos que pueden cursar hacia la cronicidad y tener un fuerte impacto sobre la calidad de vida y la funcionalidad del paciente. El nexo que puede unir ambas patologías se ha estudiado en diversos estudios donde se pone de manifiesto su posible interacción a nivel fisiológico, anatómico y la relevancia del aspecto psicológico, el caso es que su aparición concomitante empeora el curso de ambas enfermedades.
Desde el punto de vista fisiológico los primeros pasos sobre de la relación entre dolor y ánimo se observaron al estudiar el efecto analgésico de los antidepresivos tricíclicos, el cual resulta ser independiente de su efecto sobre los síntomas depresivos. No pasa lo mismo con los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina que no presentaban los mismos datos de eficacia que los tricíclicos. Se comenzó a sospechar del rol de la noradrenalina sobre el efecto analgésico, sin embargo, el efecto de los inhibidores de serotonina y noradrenalina no alcanza la eficacia de los tricíclicos. Se comenzó entonces a pensar que bloqueo de los receptores NMDA y canales de calcio podrían ser los responsables de la diferencia.
En 2001 Blackburn2, se propone un nuevo enfoque sobre la relación entre depresión y dolor centrándose en el estudio del eje HHA (Eje hipotalámico-hipofisario-adrenal), y conceptualizando tanto al dolor crónico como la depresión bajo el modelo de “estrés crónico”. En condiciones normales, ante un estresor agudo, el eje HHA responde a través de la liberación de cortisol. El mecanismo de retroalimentación negativa del eje, vuelve al sistema a su estado previo, una vez que el estresor desaparece. Si el periodo de estrés es muy prolongado, puede perderse la retroalimentación negativa, con la consiguiente liberación permanente de corticoides, modificando la actividad del eje HHA y dando lugar a la aparición de citoquinas. Los cambios desadaptativos del eje HHA impiden la regulación de las citoquinas, es así como el TNFα aumentará su concentración. Esto tiene un impacto sobre la transmisión noradrenérgica, disminuyéndola por diferentes vías, por una parte, inhibe la liberación de norepinefrina, pero también activa los receptores presinápticos de norepinefrina, que aumentan su expresión y sensibilidad ante la exposición prolongada a estrés y dolor, frenando la liberación de norepinefrina.
El aumento de TNFα se ha asociado, por ejemplo, con el desarrollo de hiperalgesia, así como de conductas depresivas tras microinfusiones en el hipocampo en modelos animales.
Desde un punto de vista anatómico, dolor y depresión, comparten estructuras que se ven implicadas en ambas patologías Como sabemos la señal dolorosa se transmite a través de fibras nociceptivas al asta posterior de la médula, y desde allí a estructuras supraespinales, como el mesencéfalo, tálamo, hipotálamo, corteza límbica (corteza insular y cingulado anterior), corteza somatosensorial y parietal posterior. Estas estructuras que también tienen un rol importante en depresión.
Por otro lado el factor genético juega un importante papel en ambas patologías. La sensibilidad al dolor tiene un componente genético importante, esto ha sido observado tanto en modelos animales como en humanos. Los pacientes con dolor crónico tienen más familiares de primer grado que sufren depresión que la población general, aun cuando ellos no presenten episodios depresivos. Se ha demostrado que mutaciones como una mutación Val66Met del gen que codifica para el factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) estaría asociado a la comorbilidad de dolor crónico y depresión y que el gen del transportador de serotonina, específicamente una inserción/deleción (SLC6a4) se asocia con mayor riesgo de presentar dolor crónico, esta misma mutación confiere un mayor riesgo de desarrollar depresión.
Desde el punto de vista psicológico, un reciente estudio plantea que la catastrofización del dolor desempeña un papel en el desarrollo de la depresión y el dolor crónico. Se observó que existía relación entre el dolor crónico, la catastrofización del mismo y los años de sufrimiento del sintoma. Cuando la intensidad del dolor o la impresión catrastrofista se modifican, los síntomas depresivos cambian en la misma dirección. Cuando el dolor y la catástrofe se vuelven crónicos, parecen ser factores determinantes de la depresión crónica que se refuerzan mutuamente4.
“El planteamiento psiquiátrico es imprescindible en el estudio y tratamiento del dolor, cualquiera que sea su origen. No podría ser de otra manera, porque el dolor es esencialmente un estado mental” Stengel (1965) 39ª Conferencia Maudsley5
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